一文读懂NK细胞免疫疗法（1）丨什么是NK细胞免疫疗法？

一个月前，一位名叫张煜的医生在知乎发文，公开质疑上海某三甲医院同行，在治疗癌症时蓄意诱骗治疗、擅改治疗方案、违规用药，导致患者生存期明显缩短，花费翻10倍。张煜的质疑指出，肿瘤患者的治疗方案不合理，且在治疗中违规使用尚未获批用于临床的自然杀伤细胞（Naturalkillercell，NK细胞）免疫疗法。

围绕此事，众议纷纭

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NK细胞抗肿瘤作用机制

NK细胞是固有免疫系统的重要成员，是人体内抵挡病原入侵和恶性肿瘤第一道防线的重要组成之一。NK细胞是如何发挥抗肿瘤作用的呢？原因很简单，主要是由于NK细胞独特的识别机制，如图1所示，使它能快速、直接地发挥抗肿瘤的作用。

NK细胞发挥作用是非MHC分子限制性的，通过抑制性和激活性信号的动态平衡实现。NK细胞的抑制性受体,主要是抑制性Ig样受体（KIRs）和异二聚体C型凝集素受体（NKG2A），可与细胞表面的MHC-I结合并传递抑制信号。正常细胞表达足够量的MHC-I类分子，使NK细胞“沉默”，避免被“误杀”。但是肿瘤细胞在生长发展的早期，大部分情况下都会选择降低MHC-I类分子的表达来避开免疫系统的监视。此时，NK细胞因肿瘤细胞丧失正常表达的MHC-I类分子而使其抑制受体功能丧失，NK细胞活化。NK细胞表面的激活性受体，如C型凝集素样活化免疫受体（NKG2D），与肿瘤细胞表面异常或上调表达的非MHC-I类分子配体结合，通过释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞质颗粒直接杀伤肿瘤细胞。

图1：NK细胞通过平衡信号对靶细胞作出反应

NK细胞表面的Fas配体与肿瘤细胞表面Fas相互作用也可诱导肿瘤细胞凋亡。此外，抗体依赖的细胞介导的细胞毒性（ADCC），通过Fc受体，可触发NK细胞对被抗体结合的肿瘤细胞的脱粒作用杀伤肿瘤细胞。除了直接诱导细胞毒性，NK细胞还通过产生促炎细胞因子（包括IFNγ和TNF）对肿瘤细胞产生应答。这些多效蛋白不仅能增强CD8T细胞的应答能力，还对肿瘤细胞具有有效的抗增殖、抗血管生成和促凋亡作用。

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NK细胞相关免疫疗法

近年来，旨在提高和恢复NK细胞抗肿瘤活性的研究如火如荼地开展。NK细胞免疫治疗策略主要包括NK细胞过继性免疫疗法，嵌合抗原受体（CAR）NK细胞疗法，免疫检验点抑制剂增强NK细胞的抗肿瘤活性等。

图2：NK细胞相关免疫疗法

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NK细胞过继性免疫疗法

NK细胞过继性免疫疗法是细胞生物治疗方法之一，通过向肿瘤患者回输经体外诱导培养的NK细胞，使其在机体中发挥直接或间接杀伤肿瘤细胞的作用，从而达到治疗肿瘤的目的。

表1：正在进行的治疗性NK细胞产品临床试验

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嵌合抗原受体（CAR）NK细胞疗法

嵌合抗原受体（chimericantigenreceptor,CAR）是由胞外抗原识别结构域、跨膜区和胞内信号域组成的融合蛋白，通过基因工程技术构造的CAR-NK细胞可以精准识别和杀伤肿瘤细胞，并减轻肿瘤免疫逃逸[4]。CAR-NK细胞是在CAR-T细胞疗法相对成熟之后，逐渐发展起来的，所以CAR-NK细胞的CAR构造，相对来说也更加成熟，在基础上加强NK细胞的活性的同时减轻NK细胞受到的抑制。虽然多数研究仍处于临床前阶段，但CAR-NK细胞显示出的抗肿瘤活性及安全性使它的临床应用受到期待。

图3：CAR-NK细胞

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免疫检验点抑制剂

图4：通过检查点抑制肿瘤免疫疗法靶向NK细胞功能障碍

此外，包括细胞因子、免疫调节剂、双特异性或三特异性抗体在内的多种药物也被证实能增强NK细胞功能[7]，如图5所示。研究显示，靶向CD16和CD33或CD16和CD133并同时表达IL-15的三特异性杀伤连接器(161533TriKE、1615133TriKE)可诱导NK细胞增殖，增强NK细胞与肿瘤细胞的连接，并显著提高肿瘤细胞杀伤效率[8]。然而，由于存在靶点多样化或者靶向分子表达谱的问题，其临床应用效果和副作用都有待探究。

图5：提高NK细胞效应功能的策略

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展望

肿瘤免疫治疗已成为继手术、放疗和化疗之后的第四类肿瘤治疗方法，是近年来应用研究和临床医学实践的最前沿研究领域。NK细胞基于其MHC非限制性的肿瘤识别特点，在肿瘤免疫治疗中展现出巨大的应用潜力。但NK细胞免疫疗法仍然面临着许多挑战，比如NK细胞的激活途径需进一步明确，某些药物产生耐药性以及机体自身易受损等。但我们始终相信，随着技术的不断进步，探索的不断深入，NK细胞在肿瘤免疫治疗上的难题将会得到解决，避免悲剧的发生，为更多肿瘤患者带去希望和福音。

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